连续两年的诺贝尔生理学或医学奖都聚焦在与基因相关的研究领域。
撰文|王晓
北京时间10月7日下午5时30分左右,瑞典卡罗琳医学院宣布,将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予维克托·安布罗斯(Victor Ambros)和加里·鲁夫昆(Gary Ruvkun),以表彰他们发现微小核糖核酸(microRNA)及其在转录后基因调控中的作用。
这一发现开辟了新的研究领域,对疾病诊断工具和药物开发具有重要意义。microRNA被证实与心脏病、病毒发病机制以及神经功能和疾病的调节有关。基于microRNA的人类疗法也正在针对心脏病、癌症、神经退行性疾病等进行临床试验。
实际上,两人虽然共同获奖,但研究领域各不相同。Ambros的职业生涯始于研究引起脊髓灰质炎的病毒,他性格安静、谦逊。相比之下,Ruvkun则有点“浮夸”,他的研究兴趣包括脂肪代谢、衰老、生命起源,甚至是寻找火星生命。
发现microRNA的故事
“从濒临死亡到淘金”,Ambros曾这样描述microRNA的非凡研究历程。
1953年,Ambros出生于美国新罕布什尔州的一个农场家庭,家中有八个孩子。他的父亲是一名波兰战争难民,虽然没有接受太多的正规教育,但父亲会说四五种语言,经常阅读各类书籍。
在父亲的鼓励下,Ambros对科学产生了兴趣,于1975年获得麻省理工学院生物学学士学位。1979年,Ambros在麻省理工学院戴维·巴尔的摩(David Baltimore)的指导下,获得了博士学位,研究脊髓灰质炎病毒基因组的相关内容。
Ambros/图源:Telegram&Gazette
博士毕业后,Ambros留在了麻省理工学院,在罗伯特·霍维茨(H. Robert Horvitz)的实验室里从事博士后的相关研究工作。也是从那时起,他开始研究确保秀丽隐杆线虫发育事件正确时间的遗传途径。
值得注意的是,Ambros的这两段学习、工作经历,都在日后与诺贝尔奖发生关联。1975年,戴维·巴尔的摩因发现逆转录酶获得了诺贝尔生理学或医学奖;2002年,因发现器官发育和细胞程序性细胞死亡的遗传调控机理,罗伯特·霍维茨同样获得该奖项。
20世纪80年代初,和Ambros一样,Ruvkun亦是麻省理工学院罗伯特·霍维茨实验室的研究员,他们研究控制秀丽隐杆线虫发育的基因。两人曾合作分离出一种名为lin-14的基因,该基因与一种名为lin-4的基因协同作用,调节线虫在关键发育阶段的转变。
Ruvkun/图源:YouTube
到1984年,Ambros加入哈佛大学任教,两人的合作仍在继续,他们试图揭示上述两个调控基因是如何相互作用的,并取得了一些惊人的发现。
在1993年的一项具有里程碑意义的研究中,Ambros和Ruvkun在《细胞》杂志上连续发表了两篇论文,报告称这种新的“小反义”lin-4RNA能够通过直接与lin-14信使RNA结合来下调基因表达。
当时,科学界几乎没人注意到这一首个microRNA的发现。事实上,这是一类小型非编码RNA分子,它们在动植物及人类中普遍存在,并在基因表达调控中发挥着关键作用。
在接下来的七年里,尽管Ambros实验室的研究人员进行了大量的研究工作,试图在秀丽隐杆线虫的近亲中发现其他类似lin-4的小RNA基因产物,但却一无所获。不久后,Ambros被哈佛大学拒绝授予终身教职。
虽然Ambros不希望人们对哈佛大学产生过分苛刻的看法,但诺贝尔奖获得者戴维·巴尔的摩曾表示,哈佛大学放弃了一位伟大的科学家,“他们失去了一位潜在的诺贝尔奖得主……开创性发现的本质就是事后回想起来才具有开创性。你无法提前知道。”
直到2000年,Ambros等人的研究才使microRNA免于被遗忘在生物学档案中。他发现,lin-4不仅调节lin-14,还调节lin-28,这表明microRNA在整个秀丽隐杆线虫基因组的多个位点上发挥作用。而后,植物学家在植物中发现了与lin-4长度大致相同的反义RNA,这是RNA介导的基因沉默发生在蠕虫之外的第一个证据。
与此同时,Ruvkun在秀丽隐杆线虫中发现了第二个microRNA let-7,其序列被证明在整个动物界中进化保守。因此,虽然两人此次共同获得了诺贝尔生理学或医学奖,但其贡献各不相同:
Ambros的实验室发现了第一个miRNA,而Ruvkun的实验室则确定了该miRNA如何调节其靶标信使。通过合作,他们证明了miRNA通过直接的碱基配对相互作用使其靶标失活。
对临床产生了巨大价值
Ambros和Ruvkun的研究成果不仅推动了科学的发展,其临床意义正在迅速显现。截至目前,人类基因组编码了超过1000个microRNA,它们参与了广泛的正常和疾病相关活动。
比如,microRNA表达失调与淋巴瘤、白血病和先天性心脏病的发生有关。microRNA分析还被证明可用作从卵巢癌到尼古丁成瘾等疾病的生物标记和预后指标。相关的生物技术公司如雨后春笋般涌现,希望利用microRNA巨大的诊断和治疗潜力。
Ambros于2007年当选为美国国家科学院院士,此后获得无数荣誉和奖项,其中包括拉斯克基础医学研究奖、加拿⼤盖尔德纳国际奖,本杰明·富兰克林奖章、美国遗传学学会奖章、刘易斯·S·罗森斯蒂尔基础医学杰出工作奖,以及美国科学促进会的纽科姆·克利夫兰奖。
对于开辟了microRNA这样一个令人兴奋的科学研究新领域,Ambros在匹兹堡大学2009年举办的迪克森医学奖演讲上表示:
“我最喜欢科学的地方在于,它是一项如此深刻、如此强烈的人类事业。科学事业的成功以及科学家个人的成功恰恰源于我们共同努力。科学是我们作为一个物种所做的最伟大的事情之一。”
Victor Ambros和Gary Ruvkun还曾共同获得2012 Paul Janssen博士生物医学研究奖。
据InnovativeMedicine记载,GaryRuvkun在获奖感言中表示:“我们已经看到微小RNA领域从我们的第一篇论文发展到数千篇论文,其中许多论文专注于特定疾病及其治疗方法。正如我们所希望的那样,这项研究已经完成了从基础生物学到医学的全面发展。”
除了继续研究RNA在控制基因表达方面的作用外,Ruvkun的团队还研究了秀丽隐杆线虫发育、代谢和寿命的其他机制,包括参与脂肪调节和储存的基因。
此外,作为美国国家科学院院士,Ruvkun还参与领导了由美国国家航空航天局(NASA)资助的“寻找外星基因组”项目,该项目提议使用DNA测序技术(通常用于检测和分类地球生物)作为寻找火星或其他星球上生命的一部分。
值得一提的是,2023年诺贝尔生理学或医学奖被联合授予科学家卡塔林·卡里科(Katalin Karikó)和德鲁·魏斯曼(Drew Weissman),以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现,这些发现使得针对COVID-19的有效mRNA疫苗得以开发。
连续两年的诺贝尔生理学或医学奖都聚焦在与基因相关的研究内容,不仅凸显了这一领域在生命科学基础研究中的核心地位,也表明了其在医学应用上的巨大潜力和实际影响。
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