间质性肺疾病的治疗方法(2)

三、细胞因子拮抗剂

在肺泡炎和纤维化过程中,细胞因子之间及其与炎症细胞、肺组织细胞之间相互作用、相互诱生,促进了肺组织炎症反应或免疫损伤,刺激纤维母细胞的增殖,促进胶原和胞外基质的产生和沉积,对抗这些细胞因子的作用,为肺纤维化的治疗开辟了一条新途径。但针对细胞因子复杂多变的网络,应针对关键性因子进行拮抗方能有效,其筛选标准应具备:

1、该细胞因子能刺激成纤维细胞增殖或产生胶原;

2、在纤维化患者的肺内基因表达和蛋白产量均增高;

3、该细胞因子抑制剂能减轻肺纤维化动物模型的纤维化程度。

目前符合这3个条件的细胞因子只有TNF-α和TNF-β,其拮抗剂可为相应的抗体、受体抗体和可溶性受体等制剂。TNF-α的单克隆抗体已试用于临床,人源性TNF抗体也在研究中。TGF-β抗体治疗博莱霉素致纤维化大鼠显示出较好疗效,已制成TGF-β1受体拮抗剂,但抗纤维化作用有待证实。IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的动物肺纤维化,重组的IL-1ra虽用于一些炎症疾病的临床试验治疗,其结果尚不令人满意。

四、抗纤维化制剂

秋水仙碱具有抗纤维化作用,其机制主要有:使多种酶的异常改变恢复正常水平,使胶原合成趋于正常,胶原Ⅰ和胶原Ⅲ比例接近正常;抑制纤维连结蛋白及肺泡巨噬细胞源生长因子的释放;抗炎作用。过去把该药归入免疫抑制剂。临床研究证实对激素治疗无效病例,仍有约50%的疗效,或与激素有相同的疗效,但长期服用秋水仙碱耐受性良好,无明显副作用。

γ-干扰素(INF-γ)具有抑制成纤维细胞增殖和合成胶原作用,下调转化生长因子-β1基因的转录,从而对抗纤维化形成,动物试验已证实这种作用。临床采用干扰素-γ1b(200μg,皮下注射,3/周)和强地松龙(7.5mg/日)治疗IPF一年后,全身状况和症状有所改善,肺总量、血氧分压、最大呼气压的基线值均升高约10%,副作用常于用药9~12周内出现,主要为发热,寒颤和肌肉疼痛,无须终止疗程,而单用强地松龙治疗者无此改善。

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