早期发现得了乳腺癌再切也不晚 早期三阴性乳腺癌复发风险如何预测？

早期发现得了乳腺癌再切也不晚

日前，好莱坞女星安吉丽娜·朱莉在《纽约时报》发表自述文章，她的母亲与癌症整整斗争了10年，56岁不敌病魔而过世。朱莉通过基因检测技术发现，自己身上存在BRCA1基因突变，使她乳腺癌患病风险高达87％。为此，她接受了预防性双乳乳腺切除术，并用假体再造双乳。朱莉还写道:“做出切除双乳的决定并不容易，但我很高兴自己这样做了，我患乳腺癌的风险从87％降到了不到5％。”此举在全球引起轰动，各种声音纷至沓来，朱莉是未雨绸缪还是过度预防？这条示范之路值不值得更多女性效仿？本报记者采访了乳腺肿瘤内科和外科专家，给出一个更理性的建议。

国内做切除后乳房再造的不足5％

基因检测在国内尚处于科研阶段

李惠平:遗传确实是导致乳腺癌发病的原因之一，这一点是明确的，主要体现在BRCA1和BRCA2两个易感基因上。和西方国家相比，我国由遗传导致的乳腺癌相对较少。资料显示，欧美国家女性BRCA1基因突变的比例是15％～20％，一旦BRCA1基因发生突变，患乳腺癌的风险为65％～85％；而BRCA2基因发生突变，患乳腺癌的风险为45％～85％。这种几率在国内要低得多，无论是BRCA1还是BRCA2发生突变，患乳腺癌的风险可能连10％都不到。

早期发现双侧切除效果一样

王翔:我认为朱莉这种做法某种程度上属于过度预防。她在没有得乳腺癌之前切除乳腺，基于发现BR－CA1基因突变。其实，肿瘤的发生是内在因素和外在因素等多因素长期作用的结果，绝不会是某一个单一的因素。我相信这类预防性切除手术在西方国家也并不普遍，在国内更难以推广，也可能是对医疗资源的浪费。

当患者一侧乳房患乳腺癌，检测出基因有问题时，对侧乳房得乳腺癌的几率会很高。这时，在欧美一些国家，医生会建议做双侧切除。由于他们的整形外科技术比我国更为普及，有条件的女性会同时做双侧乳房的整形或再造手术，即所谓的一期成形或即刻再造手术。也有部分进行延期再造的，即在乳腺癌的所有治疗完成后约2－3年或更长时间再做二期成形手术。因为二期手术相对更为繁琐耗时以及其他问题，所以符合条件者我们还是推荐做一期成形更好些。

像朱莉这样知道自己有家族史而又有基因突变者，只要足够重视，通过定期筛查，发现时通常也是早期的病变，这时再切除恐怕也不晚，效果也是一样的。

朱莉37岁已有6个孩子，作为明星，她对自身的外形有较高要求。我相信她肯定是请了当地最好的整形外科医生为她手术，如果说她有乳房整形的意愿，再加上有BRCA1基因突变，一举双得，何乐而不为呢？因此，一般人群还真不应该盲从。

李惠平:有乳腺癌家族史，只能说你有比较高的患乳腺癌的风险，可不意味着你就一定患乳腺癌。在没有发病之前，就做乳腺切除，应慎重考虑，至少不应提倡。

目前，乳腺癌的治疗技术已经很成熟，而且早期乳腺癌通过规范化的综合治疗，可以达到95％的临床治愈(10年的复发风险〈5％)，即便是二、三期得乳腺癌，通过规范化的系统治疗，10年的复发率也不到15％。

预防性乳腺切除有风险

王翔:为什么说是5％，不能说风险降到0呢？因为这类切除手术是要保留乳房皮肤、乳头和乳晕的，其周围少许的腺体也要保留，就有发生乳腺癌的可能。如果全部切除干净，乳头乳晕就会出现坏死，从而影响外形的效果。

李惠平:以前我在临床上也遇到过这样的患者，因担心患上乳腺癌而做了预防性乳腺切除。但是随后几年，她会发现因为切除乳腺带来了严重的生活上的不自信。有些切除乳腺的女性总是感觉失去了什么，还出现了焦虑、抑郁，甚至导致夫妻感情不和，这些问题给人带来的健康风险不亚于患乳腺癌本身产生的健康危害。

早期三阴性乳腺癌复发风险如何预测？

第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)于2019年12月10-14日在美国召开，SABCS大会是基础、转化和临床癌症研究专业人士的首要会议，因发表世界各地的最新乳腺癌研究数据而闻名全球。在本次会议中，来自印第安纳大学西蒙综合癌症中心的Milan Radovich教授关于循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTCs）的液体活检在早期三阴性乳腺癌（TNBC）中的应用做了精彩汇报。

研究背景

1. TNBC新辅助化疗后有残留病灶患者具有较高的复发风险。

2.基于ctDNA和CTCs的液体活检有助于监测微小残留病灶（MRD）。

3.先前有研究证实乳腺癌患者术后检测到的ctDNA含量越高，患者DFS（无病生存期）越短。

4. ctDNA联合CTCs监测MRD来预测早期乳腺癌患者肿瘤复发的研究目前未有相关报道。

因此，基于BRE12-158研究，研究人员做了前瞻性的分析，旨在探讨ctDNA联合CTCs监测MRD是否能够预测早期TNBC新辅助化疗后患者的生存结局。

研究简介

BRE12-158是一项II期随机对照临床试验，旨在评估基因检测指导的治疗策略是否能够改善早期TNBC患者术前化疗后的生存预后。该研究纳入196例患者，主要研究终点为2年DFS率。

其中有142例成功进行了ctDNA的检测，123例成功进行了CTCs检测。患者血样本ctDNA的检测基于FoundationOne液体活检技术，CTCs的检测基于EpCAM阳性细胞筛选方法，CTC≥1即认为CTC阳性。

研究结果

▍ctDNA与患者预后

该分析中位随访时间为17.2个月。研究结果发现，ctDNA与患者的无远处转移生存(DDFS)相关，ctDNA阳性患者的生存预后明显较差。ctDNA阳性组患者的中位DDFS为32.5个月，ctDNA阴性组患者的中位DDFS未达到；2年DDFS率分别为56%和81%， HR=2.99（95%CI：1.38-6.48 P=0.0055）。

ctDNA与患者的无病生存(DFS)也具有相关性，ctDNA阳性组患者的中位DFS为22.8个月，ctDNA阴性组患者的中位DFS未达到；2年DFS率分别为50%和76%， HR=2.67（95%CI：1.28-5.57 P=0.0089）。

在总生存（OS）方面，同样观察到ctDNA阴性患者具有更好生存获益的趋势。虽然两组患者的中位OS均未达到，但ctDNA阴性组患者的2年OS率明显高于ctDNA阳性组患者，两组的2年OS率分别为80%和57%，HR=4.16（95%CI：1.66-10.42 P=0.0089）。

而且，在该研究分析中，我们也发现，ctDNA含量与患者的生存预后同样相关。ctDNA含量以MSAF（maximum somatic allele frequency）表示，即MSAF越高检测出ctDNA变异含量越高。分析结果显示MSAF越高，患者的预后也越差，DDFS、 DFS、OS 的HR 及95%CI分别为4.83（95%CI：1.07-21.82 P=0.041）、5.58（95%CI：1.35-23.05 P=0.017）、4.55（95%CI：0.95-21.73 P=0.058）。

▍CTC与患者预后

该研究分析结果显示CTC与患者预后相关，CTC阳性的患者有预后差的趋势，但未达到统计学差异。CTC阴性组患者相对CTC阳性组患者，DDFS、 DFS、OS的HR 及95%CI分别为1.97（95%CI：0.93-4.19 P=0.077）、1.58（95%CI：0.78-3.17 P=0.20）、2.18（95%CI：0.86-5.57 P=0.10）；但CTC计数高低与患者预后明显相关，CTC计数越高，患者的预后越差，差异均有统计学意义，DDFS、 DFS、OS 的HR 及95%CI分别为1.08（95%CI：1.03-1.14 P=0.0026）、1.10（95%CI：1.04-1.16 P=0.00066）、1.11（95%CI：1.04-1.19 P=0.0019）。

▍ctDNA联合CTC与患者预后

ctDNA联合CTC可以更准确地预示患者的生存结果。在DDFS方面，ctDNA+CTC阳性组患者的中位DDFS为32.5个月，ctDNA+CTC阴性组患者的中位DDFS未达到；2年DDFS率分别为52%和89%， HR=5.29（95%CI：1.50-18.62 P=0.0095）。在DFS方面，ctDNA+CTC阳性组患者的中位DFS为20.8个月，ctDNA+CTC阴性组患者的中位DDFS未达到；2年DDFS率分别为43%和80%，HR=3.15（95%CI：1.07-9.27 P=0.037）。

▍ctDNA与CTCs作为检测MRD的补充诊断信息

ctDNA单独诊断患者MRD的敏感性为79%，CTCs单独诊断患者MRD的敏感性为62%，而两者的联合敏感性可达90%。

研究总结

1.对新辅助化疗不敏感的TNBC容易出现复发，而基于ctDNA检测MRD有助于评估这部分患者的复发风险。

2. ctDNA联合CTC可作为作为检测MRD的补充诊断信息，ctDNA和CTCs均阴性的患者复发风险相对较小。

3. ctDNA与CTCs可作为评估早期TNBC新辅助化疗后复发风险的独立预测因素。