口腔恶性肿瘤的确切病因尚不明确。与口腔恶性肿瘤发病有关的主要因素有以下几种；
1.烟酒嗜好
吸烟的人不仅易患口腔恶性肿瘤，而且在癌瘤被治愈以后继续吸烟，其发生第二原发癌的机会高达40％，而停止吸烟者仅为6％左右。应当指出，烟草的种类与口腔恶性肿瘤发生的关系至为密切，如吸烟斗或雪茄者易发生唇癌，而咀嚼烟时，包括同时加入一些其它的刺激性调味剂，如槟榔等时更易发生口腔恶性肿瘤。饮酒同样可以增加发生口腔恶性肿瘤的危险性，而且随饮酒量增加而上升。兼有烟酒嗜好者，其发生口腔恶性肿瘤的机会更高，通常比单纯抽烟或饮酒者高数倍。
2．紫外线与电离辐射
唇癌多见于户外工作、长期暴露在日光下者，特别是农民、渔民或牧民。电离辐射与甲状腺癌的发生关系密切，与口腔恶性肿瘤的关系尚有争议。临床上常常见到鼻咽癌、恶性淋巴瘤放射治疗数年后发生口腔恶性肿瘤的病例。有报道每100人接受10Cy放射治疗者，在10年中可能发生1.8个放射癌。
3.慢性刺激与损伤
在锐利的牙尖、残根以及不良修复义齿的相应部位，经长期慢性刺激后可发生癌变，其中以舌癌及颊粘膜癌较常见，口腔卫生不良，常有慢性炎症存在，形成长期慢性炎症刺激，有可能诱发口腔恶性肿瘤。
4.生物性因素
曾有报道认为口腔恶性肿瘤的发生可能与I型单纯疱疹病毒（HSV-I）迄今尚无像EB病毒在鼻咽癌发病中那样，有足够令人信服的资料证实病毒在口腔恶性肿瘤所起的作用。
5.癌前病变
如白斑、红斑、扁平苔藓、口腔粘膜下纤维变性、口腔粘膜萎缩病变等，均可因口腔粘膜有不同程度角化增生以致癌变。目前认为红斑是最重要的癌前病变，红斑属于癌的早期表现，癌变率在5％左右。口腔粘膜下纤维变性致癌率可高达1/3，主要因为纤维变性，血管相对减少，导致上皮萎缩而发生癌变。
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