对患早期梅毒的怀孕妇女建议给予2剂240万u的苄星青霉素G肌注（每周每侧臀部各注射120万u）。对患晚期梅毒或神经性梅毒的非妊娠病人应作随访性治疗。有时这种治疗后可发生严重的Jarisch-Herxheimer反应，导致自发性流产。对青霉素过敏者，可在脱敏后给予青霉素治疗。在适当治疗后3个月，大多数病人的血清学试验为阴性，6个月后几乎所有病人均为阴性。由于红霉素治疗对母亲和胎儿均不适宜，故不建议使用。禁用四环素。
对早期先天性梅毒（确诊或怀疑病例），1998年的CDC指南建议给予水溶性青霉素G，每次50000u/kg，每12小时静注1次，生后7日内连续使用，然后增加至每次50000u/kg，每8小时静注1次，再用3日，总疗程为10日。如果不能作静注，可给予普鲁卡因青霉素G每次50000u/kg，每日1次，总疗程为10日。但是肌注不能达到足够的治疗中枢神经系统感染的药物浓度，产生疼痛和肌注困难（因为肌肉量少），并可引起无菌性脓肿和/或普鲁卡因毒性。对于脑脊液检查正常，没有其他疾病的活动性体征（如长骨X线检查阴性，全血细胞计数正常），在宫内接受或未接受标准青霉素治疗的婴儿，可给予单剂苄星青霉素G50000u/kg肌注，或在随访期间内分次肌注。对没有接受过任何治疗的母亲，许多专家更愿意采用10日全程治疗。如果还没有发生严重的损害，预后通常良好。对母亲和其他感染家属也应进行治疗。
对新发现的婴幼儿和儿童先天性梅毒，在治疗开始前先作脑脊液检查。因为尚未建立适宜的缓和剂量治疗方案，CDC建议对任何患晚期先天性梅毒的儿童，给予水溶性结晶青霉素G20万~30万u/（kg。d），分4次静注（达到成人剂量），共治疗10日。许多病人未恢复血清学检查阴性，但是有抗体效价（如VDRL）下降4倍。对间质性角膜炎用皮质类固醇和阿托品滴剂治疗；并应请眼科专家会诊。对神经性耳聋的患儿，用青霉素加一种皮质类固醇治疗可能有益；如强的松0。5mg/（kg。d），分次口服，治疗1周，接着0。3mg/（kg。d）治疗4周，然后在2~3个月内逐渐减量。对患儿进行长期监督，对其接触者也应随访观察。