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遗传性凝血因子Ⅹ缺乏是怎么引起的

一、发病原因

FⅩ是由肝脏合成的依赖维生素K的凝血因子。肝脏首先合成一条包括488个氨基酸组成的单链分子(包括由40个氨基酸残基组成的信号肽)。FⅩ在凝血过程中被FⅨa/FⅧa或FⅦTF激活。一经激活,FⅩa就与它的必需辅因子(FⅤa)结合催化凝血酶原成为凝血酶。当凝血因子Ⅹ缺乏时,凝血酶的产生也相应延迟。

二、发病机制

1、遗传性凝血因子Ⅹ缺乏是常染色体隐性遗传性疾病,编码FⅩ的基因位于13号染色体,已被成功克隆和测序,FⅩ基因长22kb,包含8个外显子。目前,已经发现60余种突变,其中绝大多数是错义突变,主要发生于编码催化结构域的8号外显子。所有这些突变都不会导致截短型蛋白的产生,也不会消除FⅩ的表达,这就从另一个侧面说明为什么在FⅩ基因剔除小鼠中,FⅩ完全不表达的小鼠是不能够存活下来的。临床中,大多数患者的活性虽然减低,但是,仍可被测出,抗原水平减低或正常,非常严重的突变,如缺失或剪切位点突变所占比例极小。在FⅩ基因突变谱中非常有趣的一点是目前尚没有发现有无义突变存在,而在其他的遗传性凝血因子缺乏中,这种类型的突变约占所有突变的1/5。FⅩFruili的纯合子有严重的出血表现,FⅩ活性只有正常的6%~9%,但是,抗原水平却是正常的。其他类似的家系也有报道。

2、上海瑞金医院上海血液学研究所对一个FⅩ缺乏家系的先证者和其他成员FⅩ基因所有外显子及其侧翼内含子序列进行DNA测序,发现FⅩ基因外显子1错义突变11Set(AGT)→Arg(AGG),该突变为国际首次发现。图1所示为部分FⅩ基因突变和其在基因中的位置。