一、药物治疗
1、大环内酯类：包括红霉素（erythromycin）、罗红霉素（roxithromycin）、阿奇霉素（azithromycin）、克拉霉素（克拉红霉素）等，对斑疹伤寒有良好疗效。红霉素的常用剂量为成人1。2g/d，儿童25～30mg/（kg/d），每天分3次或4次服用，或分2次或3次静脉滴注。罗红霉素的常用剂量为成人300mg/d，儿童体重12～23kg者，100mg/d，24～40kg者，200mg/d，分2次口服，首次剂量可加倍。阿奇霉素，成人剂量为0。25g，1次/d，口服，首次剂量可加倍。克拉霉素的常用剂量为成人500mg，2次/d，口服，退热后可改为每次口服250mg。患者多于用药后24h之内快速退热，疗程均为8～10天。明显肝功能损害者不宜应用大环内酯类。
2、四环素类：包括四环素（tetracycline）、多西环素（doxycycline）、米诺环素（minocycline）等，对斑疹伤寒亦有良好疗效。四环素的常用剂量为成人2g/d，儿童25～40mg/（kg/d），分4次口服。多西环素的常用剂量为成人0。2g/d，儿童4mg/（kg/d），每日服药1次或分2次服用，首次剂量可加倍。米诺环素的常用剂量为成人0。2g/d，儿童4mg/（kg/d），每日服药1次或分2次服用，首次剂量可加倍。疗程均为8～10天。8岁以下的儿童、孕妇和哺乳期妇女不宜应用四环素类。
3、氯霉素：氯霉素（chloramphenicol）对斑疹伤寒有良好疗效。常用剂量为成人2g/d，儿童25～40mg/（kg/d）。每日剂量可作静脉滴注或分4次口服，患者多于用药后24h之内快速退热，退热后剂量减半，继续用7～10天，以免复发。因氯霉素有诱发再生障碍性贫血的性，故不宜作为斑疹伤寒的首选治疗药物。幼儿、孕妇和哺乳期妇女不宜应用氯霉素。
4、喹诺酮类：包括氧氟沙星（ofloxacin）、环丙沙星（ciprofloxacin）、培氟沙星（pefloxacin）、氟罗沙星（fleroxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、依诺沙星（enoxacin）、司帕沙星（spara）等。较常用的是氧氟沙星和环丙沙星。氧氟沙星成人剂量为0。2g/次，2次/d，口服，首日可加服1次。环丙沙星成人剂量为0。25g/次，2次/d，口服，首日可加服1次。必要时可作静脉滴注，疗程均为8～10天。8岁以下的儿童、孕妇和哺乳期妇女不宜应用喹诺酮类。
在上述的四类抗菌药物中，以大环内酯类、四环素类和氯霉素对斑疹伤寒立克次体的抑杀作用较强，患者多于用药24h后体温退至正常。应用喹诺酮类治疗亦多可使患者的体温于24～48h内降至正常。通常只需选用一种抗菌药物，无需联合应用治疗。有资料显示利福平（rifampicin）对斑疹伤寒亦有疗效。
对斑疹伤寒患者越早诊治，疗效越好。然而，当斑疹伤寒患者的病程进入第2周后，临床表现则显著加重，出现多器官功能损害和明显的出血倾向。当病程进人第3周后，除病情明显加重外，抗菌药物治疗的疗效亦较差，患者的体温常需3～5天才能逐渐降至正常。
对儿童患者和妊娠患者，宜选用大环内酯类作病原治疗，如阿奇霉素、罗红霉素等。值得指出的是，青霉素类，如氨苄西林（ampicillin）等，头孢菌素类，如头孢他啶（ceftazidime）等，头孢霉素类，如头孢西丁（cefoxitin）等，碳青霉烯类，如亚胺培南（imipenem）等，单环β-内酰胺类，如氨曲南（aztreonam）等和氨基糖苷类，如阿米卡星（amikacin）等抗生素对斑疹伤寒无治疗作用。因为斑疹伤寒立克次体是专性细胞内寄生的微生物，而这些抗生素很难进入细胞内发挥其作用，所以这些抗生素对斑疹伤寒无治疗作用。少数患者可出现复发。复发时不再出现焦痂，应用与首次发病相同的抗菌药物治疗同样有效。
二、其他治疗
对症治疗：典型和重型患者可出现多种并发症和合并症，应及时采取适当的对症治疗措施，以提高治疗效果。