引起本病的原因：脾脏受钝伤或穿透伤、脾脏的轻度梗死，或其他疾病；由毗邻部位感染，如膈下脓肿向脾脏蔓延，最常见的病原菌为葡萄球菌、链球菌、厌氧菌和需氧革兰阴性杆菌，包括沙门菌属；念珠菌属常可感染免疫受损的宿主。
脾脏的化脓性感染一般都是继发性的，但其原发病灶大多不明显，因为脾脓肿本身的症状可在原发感染消失后几周乃至几个月后才出现，故患者对过去的前驱感染往往不复记起。脾脓肿的常见感染原发病因有：
①最常见的是由其他部位的感染病灶经血运播散至脾，约占病例总数的75％～90％。葡萄球菌链球菌或肺炎球菌的败血症或脓毒血症、心内膜炎和产褥热是脾脓肿最常见的前驱病，但实际上几乎所有化脓性感染都可能作为脾脓肿的前驱。病灶播散一般经由动脉，但腹腔内的感染也可经由门静脉进入脾脏；
②脾脏的损伤或梗死约占脾脓肿的10％～25％，即使较小的外伤也可形成脾脏血肿，并因继发感染而导致脾脓肿脾脏梗死。可因脾动脉结扎栓塞后引起病理性血红蛋白症（异常血红蛋白血症或镰形红细胞性疾病），也可发生脾脏梗死。而梗死的脾脏更是细菌沉着或繁殖的理想病灶；
③邻近脏器感染也可以直接侵入脾脏引起脓肿，但临床较少见，占脾脓肿发病原因的10％以下。肾周脓肿、膈下脓肿、急性胰腺炎、胃与结肠的肿瘤等均有可能直接侵入脾脏引起脾脓肿；
④免疫抑制或缺陷，如危重症长期使用免疫抑制药。艾滋病患者可能发生脾脏的感染，与脓肿此外脾囊肿可继发感染而转变为脾脓肿。