本病一直被认为是源于视网膜血管，尤其是微血管系统的损害，早期病理改变为选择性的毛细血管周细胞丧失，微血管瘤和毛细血管基底膜增厚等，其中周细胞病变机理是最为重要的，长期慢性的高血糖是其发病的基础，并受到血液内分泌和眼局部等因素的影响。
1、糖代谢因素
糖尿病的代谢机制紊乱是产生糖尿病性视网膜病变的根本原因，血糖升高引起一系列复杂的病理生理改变。
(1)糖酵解过程紊乱：高血糖时，正常糖酵解过程受阻，糖不能经正常途径分解，激活山梨醇通路，醛糖还原酶可促使高浓度葡萄糖转化为山梨醇，然后再被山梨醇脱氢酶转为果糖，并使半乳糖转化为卫茅醇，由于山梨醇和卫茅醇在细胞内很少进一步发生代谢，并因其极性而难于透出细胞膜，细胞内浓度增大致渗透压升高，水渗入细胞引起电解质失衡和代谢紊乱，视网膜毛细血管周细胞在糖尿病患者发生的选择性丧失，与周细胞内含有较多的醛糖还原酶有关。
(2)脂代谢异常：肌醇是肌醇磷脂的前体，高血糖可通过抑制周细胞对肌醇的摄取和合成导致周细胞内肌醇含量降低，造成肌醇磷脂前体的减少和代谢异常，其肌醇磷脂产物三磷酸肌醇和二酰甘油水平降低，后二者作为第二信使，其调控细胞增殖的功能也发生紊乱，DNA合成受到抑制，周细胞增殖活力下降。
(3)诱导周细胞凋亡：肌醇磷脂代谢异常只能解释周细胞增殖活力降低，尚不能说明为什么周细胞在糖尿病早期选择性衰亡，细胞凋亡学说为此开辟了新的途径，研究已证明，Bcl-2是一种癌基因，若Bcl-2的表达受到抑制，细胞就进入了凋亡程序，用牛视网膜毛细血管周细胞作为模型，人为地模拟体内血糖波动，结果表明，在血糖水平波动条件下，周细胞Bcl-2的表达几乎降至零，而在相同条件下，视网膜毛细血管内皮细胞Bcl-2基因表达水平正常，Bcl-2表达抑制的周细胞易进入凋亡程序。