目前并不知道溃疡性结肠炎发病的确切原因。但有一件事是明确的：并不是因为患者做了什么事而致病的。它既不是从别人处传染来的，也与抽烟或喝酒无关，紧张的生活方式也不会使患者患上此病。那么，哪些是可能的因素呢?
大多数研究认为这是多因素的，也就是说，内因和外因共同作用才导致溃疡性结肠炎——包括以下三个可能因素：基因因素、机体不适当的免疫反应、环境中的某些因素。这是一种单基因或多基因的疾病。环境中的某些触发因子可能会引起一系列的反应最后导致该病的发生。无论是什么原因，它会激活人体的免疫系统，免疫系统对外界侵入物质进行打击，这即是炎症的开始。不幸的是，免疫系统不会关闭，结果使炎症继续，或者是机体的免疫系统将自己的肠粘膜当成敌人进行反复攻击继而破坏结肠粘膜并引起溃疡性结肠炎的相关症状。